近日，艾博生物于Molecular Therapy-Nucleic Acids期刊发表题为“Development and characterization of a miRNA-responsive circular RNA expression system with cell type specificity”的研究论文，报道了其自主研发的一种利用微小RNA（microRNA，简称miRNA）来增强环状RNA在特定靶标组织或细胞中表达的创新方法，展示了其广阔的应用前景与巨大的发展潜力。

图1：研究论文截图

miRNA是一类长度为19-24个核苷酸的单链非编码RNA分子，其通过影响mRNA的稳定性和翻译过程，在调控基因表达方面发挥着重要的作用。2024年诺贝尔生理学或医学奖的殊荣，正是授予了Victor Ambros和Gary Ruvkun这两位科学家，以表彰他们发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用。

图2：2024年诺贝尔生理学或医学奖授予发现miRNA及其在转录后基因调控中作用的科学家

环状RNA（circRNA）是一类独特的单链RNA分子，与线性RNA相比，其分子呈封闭环状结构，具有更高的稳定性和抗降解性。然而，如何实现环状RNA的组织或细胞特异性表达仍存在很大的挑战。基于miRNA组织或细胞特异性分布的特点，本研究构建了miRNA响应型环状RNA表达系统，成功解决了上述难题。

miRNA响应型环状RNA表达系统为实现组织特异性表达提供了新思路

本研究的环状RNA表达系统使用了含miRNA结合位点的内部核糖体进入位点（IRES）这一翻译元件，通过结合组织特异的miRNA促进翻译激活，以实现环状RNA的组织特异性表达。

首先，我们运用含miR-122结合位点的丙型肝炎病毒（HCV）5’非翻译区（UTR）作为翻译元件IRES来构建环状RNA，它们可响应外源性miR-122，实现miR-122诱导下的蛋白质翻译激活。这一发现与通常miRNA抑制mRNA表达的机制不同，证明了 miRNA在调节基因表达方面的多功能性。

图3：含miRNA结合位点的HCV 5'UTR可响应miRNA，实现环状RNA的翻译激活

接下来，通过对HCV 5’UTR进行改造，使用其他miRNA结合位点替换HCV 5’UTR 中miR-122结合位点，便能实现相应miRNA诱导的翻译激活。也即通过改变环状RNA 构建体中miRNA 结合位点，就可根据不同组织或细胞类型中miRNA表达谱来定制环状RNA的靶向性表达，进而提高疗效，同时最大限度地降低脱靶风险。

此外，这些环状RNA分子也可以响应多种细胞，包括肿瘤细胞、免疫细胞内源性的miRNA信号，从而以细胞特异性方式调控环状RNA的翻译水平。RNA二级结构预测结果表明， miRNA与靶点的结合导致HCV IRES的构象改变，诱导了翻译有利构象的形成，进而促进了下游基因的表达水平。

本研究将miRNA的分布及调控属性与环状RNA的翻译相结合，实现了环状RNA的靶向性表达。这种创新的方法可提高特定器官、组织或细胞的翻译效率，减少潜在的脱靶效应，并增加基于RNA的药物的治疗窗口期，从而扩大环状RNA疗法的潜在应用。未来，我们将继续探索环状RNA 在各种疾病的靶向表达能力，并致力于将该创新方法扩展到更广泛的治疗领域。

创新技术平台将继续赋能提升核酸药物安全性和有效性

继艾博生物自主研发突破海外专利限制的全新环状RNA系统（“Cis系统”）之后，本研究报道的miRNA响应型环状RNA表达系统再次彰显了公司依托其创新技术平台，在核酸药物开发领域的强大研发实力与创新能力。本次报道的miRNA响应型环状RNA表达系统相关专利也已申请，公司将进一步构筑专利壁垒和引领核酸药物的创新。

期待基于公司的创新技术平台，未来将不断涌现更多振奋人心的研究成果，进一步推动核酸药物的创新，为研发更加安全有效的核酸药物贡献更多力量。

原文链接：Ma, Yu et al. Molecular Therapy Nucleic Acids, Volume 36, Issue 1, 102450. DOI: 10.1016/j.omtn.2025.102450